ÔÚ¹ýȥʮÄ꣬µÚÒ»´úºÍµÚ¶þ´ú¿¹ÌåÒ©ÎïżÁªÎADC£©µÄ¾ÑéΪµÚÈý´úADCµÄ·¢Õ¹ÆÌƽÁ˵À·¡£ÓëµÚ¶þ´úADCÏà±È£¬µÚÈý´úADC¾ßÓиüÓŵÄÁ¬½Ó×ÓºÍżÁª»úÖÆ£¬Òò´Ë¾ßÓиü¿íµÄÖÎÁÆ´°¿Ú¡£Í¬Ê±£¬µÚÈý´úADC¶àÑ¡Ôñ¿ÉÒÔ°ÐÏòÕû¸öϸ°ûÖÜÆÚµÄDNA/RNAÒÖÖÆ¼Á×÷ΪÓÐÐ§ÔØºÉ¡£
Óë΢¹Üµ°°×ÒÖÖÆ¼ÁÏà±È£¬DNAÒÖÖÆ¼Á¿ÉÒÔͨ¹ýË«Á´¶ÏÁÑ¡¢Íé»ù»¯/½»Áª¡¢Ç¶ÈëµÈ·½Ê½ÆÆ»µDNA£¬¿ÉÒÔ×÷ÓÃÓÚϸ°ûµÄÕû¸öÉúÃüÖÜÆÚ£¬ÒýÆðϸ°û¶¾ÐÔ£¬¶ÔʵÌåÁöÓÐÁ¼ºÃµÄÖÎÁÆÐ§¹û¡£DNAÒÖÖÆ¼ÁµÄ°ÐµãÔ¶ÉÙÓÚ΢¹Üµ°°×ÒÖÖÆ¼Á£¬µ±ADCЯ´øÏàͬÊýÁ¿µÄÓÐÐ§ÔØºÉ½øÈëϸ°ûʱ£¬DNAÒÖÖÆ¼Á¿ÉÒÔ±íÏÖ³ö¸üºÃµÄɱÉËЧ¹û¡£ÒÔDNAÒÖÖÆ¼ÁΪÓÐÐ§ÔØºÉµÄADC»¹¿ÉÒÔ°ÐÏò¿¹Ô±í´ïµÍµÄÖ×Áöϸ°û£¬Õâ½âÊÍÁËΪʲôDNAÒÖÖÆ¼ÁÔÚÐí¶àÏÂÒ»´úADCÖб»Ñ¡ÎªÓÐÐ§ÔØºÉ¡£
ÍØÆËÒ칹ø¢ñ£¨Top¢ñ£©ÊDZ£Ö¤»ùÒò×éÎȶ¨ÐÔºÍDNA½á¹¹µÄÖØÒªºËø£¬ÒѳÉΪADCµÄÈÈÃŰбꡣÖ×Áöϸ°ûÖÐTop¢ñº¬Á¿¼°»îÐÔÔ¶¸ßÓÚÕý³£Ìåϸ°û£¬ÒÖÖÆTop¢ñ-DNA¿ÉÁѽ⸴ºÏÎï½âÀ룬¾ÍÄÜÑ¡ÔñÐÔÒÖÖÆÖ×Áöϸ°ûµÄ¿ìËÙÔöÖ³£¬½ø¶øÉ±ËÀÖ×Áöϸ°û¡£Top¢ñÒѳÉΪ¹«ÈϵĿ¹°©Ò©×÷Óðе㡣
Top¢ñÒÖÖÆ¼Á¿É·ÖΪÁ½´óÀࣺTop¢ñ¶¾¼ÁºÍTop¢ñ×è¶ô¼Á¡£Á½Õß¶¼ÒÖÖÆ»îÐÔ£¬Ê¹DNA²»ÄÜËɳڣ¬µ«ÓÖ´æÔÚÇø±ð¡£Top¢ñ¶¾¼Á²¶»ñTop¢ñ-DNA¿ÉÁѽ⸴ºÏÎÐγɡ°Â·ÕÏ¡±,ʹ¸´ÖƲ»ÄܽøÐУ¬´Ó¶øµ¼ÖÂϸ°ûËÀÍö£¬¶ø·Ç½öͨ¹ýÒÖÖÆÃ¸´ß»¯»îÐÔɱËÀϸ°û¡£Ö×Áöϸ°û¶ÔTop¢ñ¶¾¼ÁµÄÃô¸ÐÐÔËæTop¢ñ¹ý±í´ï¶øÔö¼Ó£¬Í¬Ê±£¬Top¢ñµÄ»îÐÔϽµÍ¨³£»áµ¼ÖÂTop¢ñ¶¾¼ÁÄÍÊÜÐԵIJúÉú¡£Top¢ñ×è¶ô¼ÁÔòÏà·´£¬Ëüͨ¹ýÒÖÖÆÃ¸µÄ´ß»¯»îÐÔ¶øÉ±ËÀϸ°û£¬Òò´ËËüÃÇÔÚTop¢ñµÍ±í´ïµÄϸ°ûÖлîÐÔ¸üºÃ¡£Á½ÀàÒÖÖÆ¼ÁÔÚ¿¹Ö×ÁöÖÎÁÆÖи÷ÓÐÓÅÊÆ¡£
ĿǰÒÑÔÚÁÙ´²Ê¹Óûò´¦ÔÚÑз¢½×¶ÎµÄÒÔÍØÆËÒ칹ø¢ñΪÓÐÐ§ÔØºÉµÄADCÒ©ÎïÖ÷ҪʹÓõÄÊÇϲÊ÷¼î£¨CPT£©¼°ÆäÀàËÆÎï¡£CPT×îÔçÓÚ1966Äê´ÓÎÒ¹ú²úçîÍ©¿ÆÖ²ÎïϲÊ÷ÖзÖÀëµÃµ½£¬ÊÇÒ»Àà¾ßÓÐÎå»·½á¹¹µÄÉúÎï¼î¡£CPTÊôÓÚTop¢ñ¶¾¼Á£¬Í¨¹ýÓëTop¢ñ¡¢DNA½áºÏÐγÉÎȶ¨µÄ¸´ºÏÎÓÕµ¼SÆÚϸ°ûÖеÄË«Á´DNA¶ÏÁÑ£¬´Ó¶øµ¼ÖÂϸ°ûµòÍö£¨Í¼1£©¡£È»¶ø£¬CPT¼«µÍµÄÈܽâ¶È×èÖ¹ÁËÆä×÷Ϊ°©Ö¢ÖÎÁÆÒ©ÎïµÄ¹ã·ºÊ¹Ó㬹ʸÄÔìÖØµã·ÅÔÚ¸ÄÉÆÏ²Ê÷¼îÀí»¯ÐÔÖÊ¡¢Ìá¸ßÆäÄÚõ¥»·Îȶ¨ÐԵȷ½Ãæ¡£½üÄêÀ´ÒѺϳÉÁËһϵÁÐϲÊ÷¼îÀàËÆÎÈçÒÑÉÏÊеÄ10-ôÇ»ùϲÊ÷¼î£¨HCPT£©¡¢ÍØÆËÌæ¿µ£¨Topotecan£¬TPT£¬Í¼2£©¡¢ÒÁÁ¢Ì濵£¨Irinotecan£¬CPT-11£©ºÍ±´ÂåÌæ¿µ£¨Belotecan£¬BLT£©¡£
ͼ1 ϲÊ÷¼îÀà¶¾ËØCPT-11±©Â¶Çé¿öÏÂDNA¶ÏÁÑ»úÖÆ
Õý³£Çé¿öÏÂTop¢ñµÄ×÷ÓûúÖÆ¢ÙTop¢ñ¸ÐÓ¦³¬ÂÝÐý²¢ÐγÉÇпÚʹµÃ¢ÚDNAËɳڢÛTop¢ñÖØÐÂÁ¬½ÓÇпڲ¢À뿪λµã¡£
ÔÚCPT-11±©Â¶µÄÇé¿öÏ£¬Top¢ñÓëDNA¹²¼Û½»Áª¢Ü3¡ä¶ËÓÎÀë-OHµÄÁ¬½Ó±»×è¶Ï£¬²¢×ª»¯Îª¢ÝË«Á´¶ÏÁѲ¢´Ù½øÏ¸°û¶¾ÐÔ¡£
ͼ2 ÍØÆËÌæ¿µ½á¹¹¼°ÓëTop¢ñ-DNA¸´ºÏÎï½áºÏģʽͼ
ÍØÆËÌæ¿µÓëDNA¼äΪ¶Ñ»ý×÷Óã¬ÓëTop¢ñµÄAsp-533ÒÔÇâ¼ü½áºÏ£¬ÓëÁ×ËáÀÒ°±ËáºÍAsn-722Ö®¼äµÄ»îÐÔλµãÒÔË®ÇÅÐÎʽÏ໥×÷Óá£
SN-38ÊÇCPT-11µÄ»îÐÔ´úл²úÎCPT-11 C10λ˫ßßऻù²àÁ´µÄ°±»ù¼×Ëáõ¥¼ü¿É±»¸ÎÔàÖеÄôÈËáõ¥Ã¸Áѽ⣬´Ó¶ø²úÉúSN-38£¨Í¼3£©¡£¶ÔCPT-11ºÍSN-38¹¹Ð§¹ØÏµ½øÐÐÑо¿·¢ÏÖ£º£¨1£©C10λÒÔ-OHÈ¡´úµÄϲÊ÷¼îÊǸßЧµÍ¶¾»¯ºÏÎ£¨2£©A»·Óýϴó»ùÍÅÈ¡´úºó»îÐÔ½µµÍ£»£¨3£©AºÍB»·µÄ¸ÕÐÔÆ½Ãæ½á¹¹¶ÔϲÊ÷¼îÉúÎï»îÐÔÓÐÖØÒªÓ°Ï죬¿Éʹ»îÐÔÔöÇ¿£»£¨4£©C5λÒÔ-OH£¬-OCOCH3ºÍ-C2H5µÈÈ¡´úºó»îÐÔÍêÈ«Ïûʧ£¬¿ÉÄÜÊÇλ×èÔö¼Ó£¬×è°B»·DNA-ø¸´ºÏÎïǶºÏ£»£¨5£©C7ºÍC9λΪ¼«ÐÔÈ¡´ú»ùʱ£¬¿Éʹ»îÐÔÔöÇ¿£»C7λÒÔÒÒ»ùÈ¡´ú»îÐÔ×îÇ¿£»£¨6£©C20λôÇ»ù±ØÐëΪ¦Áλ£¬ÎªÒ©Îï»îÐÔ±ØÐè»ùÍÅ£»£¨7£©ÍêÕûµÄÄÚõ¥»·£¨E»·£©»òõ¥»ùÊÇά³ÖÒ©Îï»îÐÔµÄÖØÒª»ùÍÅ£»£¨8£©ÔÚC9¡¢C10¡¢C11λ¼ÓÉÏÇ×Ë®ÐÔôÇ»ù¡¢Ïõ»ù»ùÍÅ¿ÉÒÔÔö¼ÓÒ©ÎïµÄË®ÈÜÐÔ¡£
SN-38¶Ô¼¸ÖÖ²»Í¬À´Ô´µÄÈËÀ఩ϸ°ûϵµÄIC50Ô¼ÔÚ1.0~6.0 nM·¶Î§ÄÚ¡£ÔÚÌåÄÚÉúÀípHÌõ¼þÏ£¬SN-38»áÒòpH΢ÈõÉý¸ß´ò¿ª×÷ΪÖ÷Òª»îÐÔ»ùÍŵÄÄÚõ¥»·£¬´Ó»îÐÔ½ÏÇ¿µÄÄÚõ¥»·ÐÎʽˮ½â³É»îÐԽϵ͵ÄôÈËáÑÎÐÎʽ£¬µ¼ÖÂЧÁ¦½µµÍ£»C10λ»á¿ìËÙͨ¹ýUGT-1A£¨ÄòÜÕ¶þÁ×ËáÆÏÌÑÌÇÈ©Ëá»ù×ªÒÆÃ¸£©±»ÆÏÌÑÌÇÈ©Ëữ¡£
ͼ3 CPT-11¡¢SN-38»¯Ñ§½á¹¹Í¼
Trodelvy?ÊÇÓÉImmunomedicsÑз¢Ò»¿î°ÐÏòTrop-2 ADCÒ©ÎÓÚ2020Äê4ÔÂFDA»ñÅúÉÏÊС£Trodelvy?ͨ¹ýCL2AÁ¬½Ó×Ó½«°ÐÏò°©Ï¸°û±íÃæTrop-2µÄÈËÔ´»¯µ¥¿Ë¡¿¹ÌåhRS7ºÍÓëSN-38żÁª£¬Æ½¾ùDARΪ7.6£¬¾ßÓÐÅÔ¹ÛÕßɱÉËЧӦ¡£CL2AÁ¬½Ó×Ó¾ßÓж̵ÄPEG£¨¾ÛÒÒ¶þ´¼£©²Ð»ùÔö¼ÓÈܽâ¶È£¬¼õÉپۺϵĿÉÄÜ£»¼ÓÈëÂíÀ´õ£Ñǰ·»ùÍÅ£¬Ê¹Á¬½Ó×Ó-ÓÐÐ§ÔØºÉ¸´ºÏÎïÓ뿹ÌåÉϲúÉúµÄÛÏ»ù·´Ó¦£¬ÐγÉÎȶ¨µÄÁòÃѼü¡£CL2AºÍSN-38ͨ¹ýpHÃô¸ÐµÄ̼ËáÜÐõ¥¼ü½áºÏ£¬ÔÚµÍpH»·¾³ÖУ¨Ö×ÁöµÄ΢»·¾³£©SN-38¿ÉÒÔ´ÓÁ¬½Ó×ÓÖÐÊÍ·Å¡£Ä¿Ç°£¬Trodelvy?È«Çò»ñÅúÊÊÓ¦Ö¢°üÀ¨¾Ö²¿ÍíÆÚ»ò×ªÒÆÐÔÈéÏÙ°©¼°¾Ö²¿ÍíÆÚ»ò×ªÒÆÐÔÄò·ÉÏÆ¤°©¡£
ͼ4 Trodelvy?½á¹¹Ê¾Òâͼ
ÒÀÏ²Ìæ¿µ¼×»ÇËáÑΣ¨Exatecan mesilate, DX-8951f£©ÊÇÒ»ÖÖË®ÈÜÐÔCPTÑÜÉúÎÓëÆäËûCPTÀàËÆÎïÏà±È£¬¾ßÓиüÇ¿Top-¢ñÒÖÖÆºÍ¿¹Ö×Áö»îÐÔ¡£DXdΪÒÀÏ²Ìæ¿µÑÜÉúÎ¾ßÓиßÄ¤ÉøÍ¸ÐÔ£¬IC50 2.05~17.8 nM£¬¿É¿Ë·þP-Ìǵ°°×½éµ¼µÄ¶àÒ©ÄÍÒ©ÐÔ£¬¶Ô¸÷ÖÖÖ×ÁöÒÆÖ²Ä£ÐÍ£¨°üÀ¨ÌåÄÚCPT-11ÄÍÒ©Ö×Áö£©¾ßÓиüÇ¿µÄÁÆÐ§¡£
ͼ5 Exatecan¡¢DXd»¯Ñ§½á¹¹Í¼
ExatecanÓÐÒ»¸öF»·£¬ÆäÖаüº¬µÚ¶þ¸öÊÖÐÔÖÐÐÄ£¬Ê¹ÆäºÏ³ÉºÍÑÜÉú»¯¸´ÔÓ»¯¡£¹¹Ð§¹ØÏµÑо¿±íÃ÷£¬C11λµÄ·úÈ¡´úͨ³£»áʹϸ°û¶¾ÐÔÔö¼ÓÊý±¶£¬²¢ÇÒC20ÖÐÐıØÐë´¦ÓÚS¹¹ÐͲÅÄÜʹ·Ö×Ó±£³Ö»îÐÔ¡£ÆäÄÚõ¥»·Îȶ¨ÐÔµÄÌá¸ß¹éÒòÓÚC11·úÈ¡´ú»ùºÍF»·µÄ×÷Óá£
ÔÚÁ´Ã¹¾úÖз¢ÏÖµÄßÁ¿©²¢[2,1-c][1,4]±½¶þµª×¿ÀࣨPBD£©ÊÇÒ»Àà¾ßÓп¹Ö×Áö»îÐÔµÄÌìÈ»²úÎͨ¹ýÄñàÑßÊÓëPBDµÄÇ×µçÐÔN10/C11Ñǰ·Ðγɹ²¼Û¼ü£¬½«DNAС¹µÑ¡ÔñÐÔÍé»ù»¯£¬µ¼ÖÂDNAÁ´¼ä½»Áª£¬Ê¹Ï¸°ûÖÜÆÚÍ£ÖÍÔÚG2/MÆÚ£¬ÒýÆðϸ°ûµòÍö¡£
ͼ6 PBDÓëDNA¹²¼Û½áºÏµÄ»úÖÆ
PBD¶þ¾ÛÌå¾ßÓÐÓÃ×÷ÓÐÐ§ÔØºÉµÄDZÁ¦£¬ÆäÓëDNAÐγɵÄÁ´¼ä½»ÁªµÄŤÇú×îС£¬¿ÉÒÔÓÐЧÌÓ±ÜDNAµÄÐÞ¸´»úÖÆ£¬Ê¹ÆäÔÚϸ°ûÖб£³Ö³Ö¾ÃÇҽϸߵÄÉúÎï»îÐÔ¡£PBD¶þ¾ÛÌå¶Ô¸÷ÖÖ°©Ï¸°ûÀàÐͱíÏÖ³öƤĦ¶û·¶Î§ÄÚµÄϸ°û¶¾ÐÔ£¬ÊôÓڸ߶¾ËØÓÐÐ§ÔØºÉ£¬Ò»°ãÑ¡Ôñ´îÅä½ÏµÍDARÖµ£¨Í¨³£ÔÚ2×óÓÒ£©¡£ÕâÖÖǿЧÁ¦ÌṩÁ˰ÐÏòµÍ¿½±´Êý¿¹ÔµÄÄÜÁ¦£¬Õâ¶ÔʵÌåÁöµÄÖÎÁÆÌرðÖØÒª¡£Æä´Î£¬PBD¶þ¾ÛÌå¾ßÓнϺõÄĤͨ͸ÐÔ£¬Òѱ»Ö¤Ã÷ÔÚÌåÍâ/ÌåÄÚ¾ù¿ÉÒÔ²úÉúÓÐЧµÄÅÔ¹ÛÕßɱÉËЧӦ¡£PBD¶þ¾ÛÌåµÄ°ëË¥ÆÚ·Ç³£¶Ì£¬ÕâÈ·±£ÁËÓÎÀëÒ©ÎïµÄÍѰж¾ÐÔÔÚÈ«ÉíµÄÐî»ýÊܵ½ÏÞÖÆ¡£Ðí¶àÓÐЧµÄPBD¶þ¾ÛÌåÔØºÉ²»ÊÇÏÔÖøµÄP-Ìǵ°°×µ×ÎÕâʹËüÃǽϳ¤´º¼îÀà¡¢×ÏɼÍéÀà¡¢Ýì»·Àà¡¢ÍØÆËÒ칹øÒÖÖÆ¼ÁµÈP-Ìǵ°°×µ×Îï¾ßÓÐÖØÒªµÄÓÅÊÆ¡£³ýÒÔÉÏÓÅÊÆÒÔÍ⣬PBD¶þ¾ÛÌ廹ӵÓнÏΪ¼òµ¥µÄºÏ³É;¾¶¡£
ͼ7 ¸÷ÀàÓÐÐ§ÔØºÉIC50Ò»ÀÀ
ZynlontaTMÓÉADC TherapeuticsÑз¢µÄ°ÐÏòCD19 ADCÒ©ÎÓÚ2021Äê4Ô»ñFDA¼ÓËÙÅú×¼ÉÏÊУ¬ÓÃÒÔÖÎÁƸ´·¢ÐÔ»òÄÑÖÎÐÔÃÖÂþÐÔ´óBϸ°ûÁܰÍÁö£¨r/r DLBCL£©¡£ÓɰÐÏòCD19µÄÈËÔ´»¯IgG1?µ¥¿Ë¡¿¹Ìåͨ¹ýÂíÀ´õ£Ñǰ·Á¬½Ó×ÓżÁªµ½Tesirine£¨SG3249£©£¬TesirineÓÉ8¸ö¾ÛÒÒ¶þ´¼£¨PEG8£©¡¢×éÖ¯µ°°×øB¿ÉÁѽâµÄVal-AlaÁ¬½Ó×ÓÒÔ¼°PABA¼ä¸ô×Ó×é³É£¬¿ÉÊÍ·ÅPBD¶þ¾ÛÌåÓÐÐ§ÔØºÉSG3199¡£
ͼ8 ZynlontaTM½á¹¹Ê¾Òâͼ
CS5001ÊÇÒÔPBDΪǰҩ£¨pPBD£©Éè¼ÆµÄ°ÐÏòROR1 ADCÒ©ÎÔÚ¶àÖÖ±í´ïROR1µÄÖ×Áöϸ°ûϵÖÐÏÔʾ³öºÜÇ¿µÄÑ¡ÔñÐÔ£¬²¢ÔÚѪҺºÍʵÌåÁöÒìÖÖÒÆÖ²Ð¡ÊóÄ£ÐÍÖÐÏÔʾ³öÏÔÖøµÄÌåÄÚ¿¹Ö×Áö»îÐÔ¡£ÁÙ´²ÊÔÑéĿǰÕýÔÚ½øÐÐÖС£
ADCÁìÓòµÄÒ»¸öÃ÷ÏÔÇ÷ÊÆÔÚÓÚÊÊÓ¦Ö¢Õý´ÓѪҺÁöתÏòʵÌåÁö£¬ÕâÖÖÇ÷ÊÆ¿ÉÄÜʹ¶ÔÓÐÐ§ÔØºÉµÄÑ¡Ôñ´Ó°ÐÏò΢¹ÜÒÖÖÆ¼ÁתÏò°ÐÏòDNAËðÉ˼Á¡£ºóÕßͨ³£±íÏÖ³ö¸ü¸ßµÄЧÁ¦£¬ÄÜÂú×ãÐÂÒ»´úADCÒ©ÎïËùÐèµÄÖÎÁÆÖ¸Êý¡£´ËÍ⣬ʹÓÃDNAËðÉ˼Á×÷ΪÓÐÐ§ÔØºÉ£¬¿ÉÒÔÑ¡Ôñ±í´ïˮƽÏà¶Ô½ÏµÍµÄÖ×ÁöÌØÒìÐÔ/Ïà¹Ø±íÃæÊÜÌ塣ʹÓÃDNAËðÉ˼Á×÷ΪADCÓÐÐ§ÔØºÉµÄ¼¼ÊõÒѾÏà¶Ô³ÉÊ죬Ȼ¶øDNAËðÉËÄÑÒÔÐÞ¸´£¬¶ÔÆä´øÀ´µÄ¶¾¸±×÷ÓÃÒ²Ó¦Ïà¶ÔÉ÷ÖØ¡£Ä¿Ç°£¬Ö»ÓÐÒ»ÖÖÒÔDNAËðÉ˼ÁΪÓÐÐ§ÔØºÉµÄADCÒ©ÎïÔÚÁÙ´²ÉÏʹÓá£Î´À´£¬Õë¶Ô°²È«ÐÔ/ÄÍÒ©ÐÔÎÊÌâÈÔÐè½øÒ»²½Ñо¿¡£
ÒÔÉÏÔØºÉ¶Ô²¿·ÖÖ×ÁöÈÔÎÞ·¨²úÉúÒÖÖÆ×÷Ó㬻òÒײúÉúÄÍÒ©ÐÔ¡£Éú³¤»ºÂýµÄÖ×Áöϸ°ûͨ³£²»Ïñ¿ìËÙ·ÖÁѵÄÄÇÑùÒÀÀµÎ¢¹Üµ°°×½éµ¼µÄϸ°û¹ý³Ì¡£Òò´Ë£¬ÎªÁ˽øÒ»²½À©´óADCÓÐÐ§ÔØºÉµÄ·¶Î§£¬È·¶¨¶Ô¿ìËÙ/ÂýËÙÔöֳϸ°û¾ùÓÐЧ²¢ÄÜÌӱܶàÒ©ÄÍÒ©ÐÔµÄÓÐÐ§ÔØºÉ£¬ÈËÃǵÄ×¢ÒâÁ¦×ªÏòÁ˰ÐÏòRNAµÄÓÐÐ§ÔØºÉ¡£°ÐÏòRNAµÄС·Ö×ÓÒÖÖÆ¼Á¿ÉÒÔͬʱ×÷ÓÃÓÚ·ÖÁÑÆÚºÍÐÝÃßÆÚµÄÖ×Áöϸ°û£¬ÓÐÍû½â¾öÓÉÓÚÖ×Áöϸ°ûÐÝÃßÒýÆðµÄÖ×ÁöÄÍÒ©ÐԺ͸´·¢À©É¢µÄÎÊÌ⡣ĿǰÓÐÁ½ÖÖÖ÷ÒªÀàÐ͵ÄRNAÒÖÖÆ¼Á¿ÉÓÃÓÚADCÓÐÐ§ÔØºÉ£ºRNA¼ô½ÓÒÖÖÆ¼Á£¨Ì©À¼Ë¹ËûÍ¡¼°ÆäÀàËÆÎºÍRNA¾ÛºÏø¢òÒÖÖÆ¼Á£¨¶ì¸à¶¾ëÄ£©¡£
RNA¼ô½Óͨ¹ý¼ô½ÓÄÚº¬×ÓºÍÍâÏÔ×Ó½«RNAת»¯ÎªmRNAÀ´¿ØÖÆ´úл¡¢Ñª¹ÜÉú³É¡¢°©Ï¸°ûÔöÖ³ºÍ×ªÒÆ¡£Ëü¿ÉÒÔÖ±½Ó¿ØÖÆ×ªÂ¼µÄÆðʼ¡¢ÑÓÉìºÍÖÕÖ¹£¬¿ÉÒÔ×÷Ϊ°©Ö¢ÒÖÖÆµÄÉúÎïѧ°Ðµã¡£Ñо¿·¢ÏÖ£¬ÔÚRNA¼ô½Óµ÷½ÚÒ©ÎïµÄ¸ÉÈÅÏ£¬Ö×Áöϸ°û¿ÉÒÔ²úÉúп¹Ô£¬Í¨¹ýMHC¢ñ³ÊµÝΪп¹Ô±í룬´Ó¶ø´Ì¼¤¿¹Ö×ÁöÃâÒß¡£RNA¼ô½Óµ÷¿Ø¿É×÷ΪÖ×Áö¿¹ÔµÄDZÔÚÀ´Ô´£¬¾ßÓÐÓ¦ÓÃÓÚÖ×ÁöÃâÒß¼ì²éµãÖÎÁƵÄDZÁ¦¡£
Ì©À¼Ë¹ËûÍ¡ÊÇÒ»ÖÖ´Ó²¼Â³ÊϾúÖзÖÀë³öÀ´µÄÌìÈ»²úÎͨ¹ýÓë¼ô½ÓÌåU2-snRNAÑǸ´ºÏÎïSF3b½áºÏ¶ø¼¤»î¡£Ì©À¼Ë¹ËûÍ¡¼Ò×åͨ¹ýÒÖÖÆÕæºËmRNA¼ô½Ó;¾¶£¬¶Ô¼ô½ÓÌå¾ßÓкÜÇ¿µÄ½áºÏºÍÒÖÖÆ×÷Ó㬶ԶàÖÖ°©Ï¸°ûϵµÄIC50´¦ÓÚµÍÄÉĦ¶û£¬ÓÐDZÁ¦ÓÃ×÷ADCÒ©ÎïµÄÓÐÐ§ÔØºÉ¡£
»ÔÈðÔøÌ½Ë÷ʹÓÃÌ©À¼Ë¹ËûÍ¡¼°ÆäÀàËÆÎï×÷Ϊ¿¹ÌåÒ©ÎïżÁªÎïÓÐÐ§ÔØºÉ£¬½«º¬ôÈËáµÄÌ©À¼Ë¹ËûÍ¡°ëºÏ³ÉÀàËÆÎïÖ±½ÓżÁªÖÁÇúÍ×Öéµ¥¿¹±íÃæÀµ°±Ëá¡£¸ÃADC¶ÔHER2¸ß±í´ïθ°©Ï¸°ûϵN87ºÍMDR1¹ý±í´ïϸ°ûϵÓÐЧ£¬ÇÒÔÚµÍÖÁ1.5mg/kgµÄ¼ÁÁ¿Ï£¬¶Ôθ°©ÒìÖÖÒÆÖ²Ä£ÐÍÒ²ÄܲúÉúÓÅÓÚÁÙ´²Åú×¼µÄT-DM1µÄЧÁ¦¡£
¶ì¸à¶¾ëÄÊÇÒ»ÀàË«»·°ËëĶ¾ËØ£¬ÊôÓÚÕæºËRNA¾ÛºÏø¢ò£¨RNAP¢ò£©µÄÑ¡ÔñÐÔÒÖÖÆ¼Á£¬¿Éµ¼ÖÂϸ°ûµòÍö¡£¶ì¸à¶¾ëÄÖÐÑо¿×îΪÉîÈëµÄÊǦÁ-¶ì¸àÞ¦¼î£¨¦Á-amanitin£©£¬ÕâÖÖ¶¾ËؾßÓÐÍ»ÆÆÄÍÒ©ÐÔ¡¢ÆÆ»µ³ÁĬÆÚÖ×Áöϸ°ûµÄDZÁ¦£¬¿ÉÒÔÓÐЧ·ÀÖ¹Ö×Áö×ªÒÆºÍ¸´·¢¡£¶Ô¦Á-¶ì¸àÞ¦¼î¾§Ìå½á¹¹µÄÑо¿·¢ÏÖ£¬ÒÖÖÆ¼ÁµÄλÖÃÓëÇÅÂÝÐý£¨bridge helix£©ÏàÁÚ£¬Æô¶¯»·Ö÷Òª´¦ÓÚÔ¶Àë¼Ó³ÉλµãµÄÎȶ¨¹¹ÏóÖУ¨Í¼9£©¡£¦Á-¶ì¸àÞ¦¼î»·ëĹǼÜÐγÉÒ»¸ö¿Ú´ü£¬ÔÊÐíÓëRNAP¢òÑǵ¥Î»Rpb1 His1085²àÁ´ßäßò»·ÐγÉÌØÒìÐÔ»¥²¹Çâ¼ü£¬´Ó¶ø¶ÔÆô¶¯»·²úÉúÁËÒ»¸öÔ¼ÊøÎ»µã¡£¦Á-¶ì¸àÞ¦¼î¶ÔßäßòµÄÌØÒìÐÔÖ÷Ҫͨ¹ýGly7µÄõ£°·NHÓëRpb1 His1085 N£¨D1£©ºÍAsn1µÄôÊ»ùÓëRpb1 His1085 NH£¨E2£©µÄÏ໥×÷ÓÃÀ´ÊµÏÖ¡£
ͼ9 ¦Á-¶ì¸àÞ¦¼î½á¹¹¼°ÓëRNA½áºÏģʽͼ
ÓÉÓÚ¶ì¸à¶¾ëÄ·Ö×ÓÁ¿Ð¡¡¢Ë®ÈÜÐԺᢷÇP-Ìǵ°°×µ×ÎïÒÔ¼°¶ÔRNAP¢òµÄÒÖÖÆ×÷Ó㬽üÄêÀ´×÷ΪÓÐÐ§ÔØºÉÔÚ°©Ö¢Ñо¿ÖÐÊܵ½Ô½À´Ô½¶àµÄ¹Ø×¢¡£HDP-101Êǵ¹úHeidelberg Pharma¿ª·¢µÄÒÔ¶ì¸à¶¾ëÄΪÓÐÐ§ÔØºÉµÄ£¬°ÐÏòBϸ°û³ÉÊ쿹ԣ¨BCMA£©ADCÒ©ÎĿǰÕý´¦ÓÚ¢ñ/¢òaÆÚÁÙ´²ÊÔÑéÖУ¬ÓÃÓÚÖÎÁƸ´·¢/ÄÑÖÎÐÔ¶à·¢ÐÔ¹ÇËèÁö¡£
ÒÔÌ©À¼Ë¹ËûÍ¡ºÍ¶ì¸à¶¾ëÄΪÓÐÐ§ÔØºÉµÄADCÒ©ÎïÄܹ»±ÜÃâÖÎÁÆÄÍÒ©ÐÔ£¬¶ÔÐÝÃßµÄÖ×Áöϸ°ûÒ²²úÉú×÷Óã¬ÏÖÓеıê×¼ÁÆ·¨ºÜÉÙÄÜ´ïµ½ÕâÖÖЧ¹û¡£ËäÈ»ÔÝʱûÓÐʹÓðÐÏòRNAÓÐÐ§ÔØºÉµÄADCÒ©ÎïÉÏÊУ¬µ«ËüÃǵľ޴óDZÁ¦ÖµµÃ½øÒ»²½Ì½¾¿¡£
²Î¿¼ÎÄÏ×
[1]Wang ZJ, Li HX, Gou LT, et al. Antibody-drug conjugates: Recent advances in payloads[J]. Acta Pharm Sin B, 2023, 13(10): 4025-4059. doi: 10.1016/j.apsb.2023.06.015.
[2]Kumar S, Sherman M Y. Resistance to TOP-1 Inhibitors: Good Old Drugs Still Can Surprise Us[J]. Int. J. Mol. Sci, 2023, 24: 7233.
[3]Goldenberg DM, Cardillo TM, Govindan SV, et al. Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC)[J]. Oncotarget, 2015, 6(26): 22496-22512.
[4]ÍõÀöìÍ.¿¹Ö×ÁöÒ©ÒÁÁ¢Ì濵µÄÑо¿½øÕ¹[J].¹úÍâҽѧҩѧ·Ö²á, 2004.
[5]Goldenberg DM, Sharkey RM. Antibody-drug conjugates targeting TROP-2 and incorporating SN-38: A case study of anti-TROP-2 sacituzumab govitecan[J]. mAbs, 2019, 11(6): 987¨C995.
[6]Mantaj J, Jackson PJ, Rahman KM, et al. From Anthramycin to Pyrrolobenzodiazepine (PBD)-Containing Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Angew Chem Int Ed Engl. 2017, 56(2):462-488.
[7]Hartley JA. Antibody-drug conjugates (ADCs) delivering pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimers for cancer therapy[J]. Expert Opin Biol Ther, 2021, 21(7):931-943.
[8]Zammarchi F, Corbett S, Adams L, et al. ADCT-402, a PBD dimer-containing antibody drug conjugate targeting CD19-expressing malignancies[J]. Blood, 2018, 131(10):1094-1105.
[9]https://mp.weixin.qq.com/s/Os3fgrcjy0W1dGP2uTLASw