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ͼ8 MORAb-202½á¹¹Ê¾Òâͼ
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[1]Wang ZJ, Li HX, Gou LT, et al. Antibody-drug conjugates: Recent advances in payloads[J]. Acta Pharm Sin B, 2023, 13(10): 4025-4059. doi: 10.1016/j.apsb.2023.06.015.
[2]·¶Ð¥Óî,¸ßÎÄÁú,¶Å×ÓÐã.auristatinÀàϸ°û¶¾Ëؼ°ÆäÔÚ¿¹ÌåÒ©ÎïżÁªÎïÖеÄÓ¦ÓÃ[J].¹ú¼ÊÉúÎïÖÆƷѧÔÓÖ¾, 2018, 41(5):5. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4211.2018.05.010.
[3]Akaiwa M, Dugal-Tessier J, Mendelsohn BA. Antibody-Drug Conjugate Payloads; Study of Auristatin Derivatives[J]. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2020, 68(3): 201-211. doi: 10.1248/cpb.c19-00853.
[4]ÖÜÀÚ,ÕŹúÄþ,Íõ¾ÕÏÉ,µÈ.ÃÀµÇËØÀ࿹ÌåÒ©ÎïżÁªÎïÑо¿½øÕ¹[J].ÖйúÐÂÒ©ÔÓÖ¾, 2016, 25(22):410-419.
[5]De Sanctis R, Jacobs F, Benvenuti C, et al. From seaside to bedside: Current evidence and future perspectives in the treatment of breast cancer using marine compounds. Front Pharmacolp[J]. 2022, 8(13): 909566. doi: 10.3389/fphar.2022.909566.
[6] Furuuchi K, Rybinski K, Fulmer J, et al. Antibody-drug conjugate MORAb-202 exhibits long-lasting antitumor efficacy in TNBC PDx models. Cancer Sci. 2021 Jun;112(6):2467-2480. doi: 10.1111/cas.14898.
[7]Leverett CA, Sukuru SC, Vetelino BC, et al. Design, Synthesis, and Cytotoxic Evaluation of Novel Tubulysin Analogues as ADC Payloads. ACS Med Chem Lett. 2016, 7(11):999-1004. doi: 10.1021/acsmedchemlett.6b00274.
[8]ÐÜÓ£,ÀîӢϼ.º£ÑóÀ´Ô´µÄ΢¹Üµ°°×¾Û¼¯ÒÖÖƼÁtubulysinsµÄÑо¿½øÕ¹[J].Öйúº£ÑóÒ©Îï, 2020, 39(2):87-92.