染色质，解锁癌症表观遗传学的钥匙

表观遗传学基因序列

表观遗传学指基因序列不变化的前提下，基因表达发生了可遗传的变化，包括DNA甲基化、染色质改型、基因沉默、组蛋白修饰等。其中，染色质改型调控基因表达的过程，涉及多种导致DNA和组蛋白组成变化、染色质构象变化的蛋白质。

表观遗传学指基因序列不变化的前提下，基因表达发生了可遗传的变化，包括DNA甲基化、染色质改型、基因沉默、RNA编辑、组蛋白修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化等）等。其中，染色质改型调控基因表达的过程，涉及多种导致DNA和组蛋白组成变化、染色质构象变化的蛋白质。

众多研究已经证明，染色体畸变和染色质异常修饰，常常导致正常细胞癌变。这些修饰缺陷将可能影响数百个下游基因的表达模式，导致多个信号通路的紊乱。关于染色质改型的进一步研究证明，这一表观遗传学表现与众多目标蛋白相关联。癌症试验胚胎学建立在表观遗传学基础上，正在迅速发展为一个新的研究学科。

针对染色质异常修饰，为治疗制剂的研发提供了新思路。怀着这一美好前景展望，小编总结了以下5个具有抗癌潜能、与染色质异常相关的关键性因子：

组蛋白修饰改变染色质

组蛋白修饰能够以两种方式改变染色质：直接改变蛋白质与染色质的联系，间接改变染色质构象。组蛋白-组蛋白或者组蛋白-DNA的互作都有可能影响染色质构象。

其中，一个常见的修饰是组蛋白赖氨酸残基的乙酰化，这个修饰过程会中和正电荷，直接破坏染色质与其他蛋白的静电相互作用。间接影响包括染色质重塑，影响其与特定的修饰组蛋白互作，招募他们至染色质的功能。

爱荷华大学生物化学、卡佛大学医学院的教授带领的研究团队对组蛋白赖氨酸甲基化过程进行研究。甲基化作为最多样化的组蛋白修饰，具有多种功能，例如H3K4me3是促进转录激活基因表达；相反，H3K27me3抑制基因表达。

PHF1参与DNA损伤修复

教授的研究侧重于一类锌指蛋白——植物同源结构域锌指蛋白（PHF）的研究。其中，PHF1蛋白是核蛋白复合物的重要组成部分，例如DNA损伤修复酶Ku70/Ku80复合体。

PHF1调控H3K27me3S水平，从而导致基因表达水平变化。它对于DNA修复路径也至关重要，有研究报道其与p53调控途径相关联。这些都表明着，PHF1在肿瘤发生过程中起到调控作用。

SETD2协同RNA聚合酶Ⅱ，修复DNA损伤

北卡罗莱纳大学医学院生物化学和生物物理学Brian?Strahl教授一直致力于不同染色质结构建成和维护机制的研究，主要关注于酵母转录因子Set2和人体重同源因子SETD2。Set2?/?SETD2是组蛋白甲基转移酶，启动基因表达。酵母细胞中，Set2甲基化会关闭转录功能。

尽管Set2在酵母中被广泛研究，但是人的SETD2功能尚不明确。类似于Set2，SETD2可能与RNA聚合酶Ⅱ一起调控H3K36me3的转录。H3K36me3的转录存在于DNA双链断开（DSBs）过程中，DSBs过程被干扰，会导致膀胱、乳腺癌、神经胶质瘤和肾脏细胞癌变等恶性后果。

已有研究证明：STED2突变，会抑制H3K36me3表达，最终导致急性白血病。但是，癌症发生过程中，RNA聚合酶II如何响应DNA损伤一直未知。一种假设是：RNA聚合酶II暂停DSBs过程，并修复DNA?损伤。Strahl实验室将为证明这一假设继续开展研究工作。

去甲基化酶JmjC“擦除”甲基化，防止癌变

擦除甲基化

组蛋白赖氨酸和精氨酸残基的甲基化，尤其是三甲基化，一直被认为是不可逆转的。但是，最近的研究表明，一组去甲基化酶能够“擦除”组蛋白甲基化的印记，在表观遗传调控基因转录过程中发挥重要作用。

哥本哈根大学生物技术研究与创新中心主任和教授，主要研究去甲基化酶：Jumonji蛋白。该类蛋白能够扭转组蛋白甲基化转移酶的影响。但，总的来说，它们不属于转录调控因子。相反，这些蛋白质负责稳定由转录因子和参与细胞信号转导途径的其他蛋白构成的转录复合物。

JmjC家族成员之一：UTX，是H3K27me3/me2修饰因子专属的去甲基化酶。体内，UTX与组蛋白甲基转移酶MLL4互作，MLL4是转录激活复合体的构成部分。编码UTX的基因发生突变会导致多种癌症，包括肾细胞癌、白血病和其他造血障碍疾病。

Helin博士研究团队未来的研究将通过遗传学手段改造实验小鼠，作为模型用来评估癌症中特异组蛋白修饰酶的功能。研究目标是揭示修饰酶如何调控细胞正常的扩散和分裂，又是如何“失职”从而导致癌症发生。

JIB-04：JmjC酶活性抑制剂，抗癌明星小分子

德克萨斯大学西南医学中心药理学助理教授Elisabeth?D.?Martinez博士的主要研究方向也是JmjC去甲基化酶。Martinez博士认为，组蛋白去甲基化酶的表达在癌细胞出现异常，高浓度的去甲基化酶会导致基因表达异常，细胞正常生长过程从而出现缺陷。

Martinez博士主要研究对象是JIB-04，一个具有治疗癌症价值的小分子候选药物。在生化分析中JIB-04能够抑制癌细胞中组蛋白去甲基化酶活性，阻止肿瘤的扩大。通过影响JmjC去甲基化酶活性，进而重组肿瘤细胞的转录过程延长患者生命。

对其他类型的组蛋白去甲基化酶抑制剂的研究，包括alpha-酮戊二酸衍生物，也同时在进行。然而，与这些化合物相比，JIB-04具有细胞渗透性，在小鼠试验中具有显著效用。迄今为止的数据证明，它比alpha-酮戊二酸衍生物更具有特异性、抑制能力强。

小结

表观遗传学以不同于基因学的视角，被广泛应用于癌症治疗、胚胎检查、疾病药物研发等领域。染色质修饰异常作为一个新的分子治疗靶点，为疑难杂症的诊断和治疗提供了新的方向。科学家们可以从表观调控水平揭示癌症的致病机理，开发相应的抗癌药物。

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